Mikroprostredie nádoru môže aktívne ovplyvňovať odpoveď nádorových buniek na štandardné chemoterapeutické postupy, ale aj na cielenú terapiu. To je nevyhnutné zvážiť pri výbere vhodnej liečby.

Premena strómy

Pevné nádory sú komplexné štruktúry pripomínajúce ľudský orgán. Pozostávajú z nádorových a spojivových buniek, ktoré sú zakotvené v medzibunkovej hmote a vyživuje ich nádorová cievna sieť.

Stróma, podporná spojivová štruktúra, sa významne podieľa na udržiavaní fyziologickej rovnováhy tkaniva. V počiatočných štádiách rakoviny môže blokovať karcinogenézu prostredníctvom regulácie imunitnej odpovede.

Nádorové bunky však navodzujú zmeny, kvôli ktorým priľahlé prostredie strómy získava patologické vlastnosti. Po čase sa teda obyčajná stróma zmení na nádorovú. Jej bunky následne tvoria a uvoľňujú do okolia širokú škálu rastových faktorov, cytokínov, chemokínov a enzýmov, čím výrazne urýchľujú postup ochorenia.

Ako nádorová stróma funguje?

K dôležitým bunkám nádorovej strómy patria nádorovo-asociované fibroblasty, ktoré sa vyznačujú zvýšenou schopnosťou množenia, produkciou extracelulárnej hmoty a unikátnou sekréciou rastových faktorov. Výsledkom ich pôsobenia je podpora množenia malígnych buniek, ich rast a prežívanie.

V nádorovej stróme sa môže nachádzať niekoľko typov buniek imunitného systému. Niektoré z nich pôsobia proti progresii nádorového ochorenia, iné ju naopak podporujú.

V dôsledku zvýšenej tvorby zložiek medzibunkovej hmoty predovšetkým nádorovo-asociovanými fibroblastmi sa nádorové tkanivá vyznačujú tuhšou štruktúrou v porovnaní s okolitými zdravými tkanivami.

Medzibunková hmota poskytuje bunkám nádorovej strómy opornú kostru, ale umožňuje tiež prichytávanie a pohyb nádorových buniek. Tým sa podieľa na šírení rakoviny a vytváraní metastáz.

Nefungujúca „infraštruktúra“

Hustá nádorová stróma spôsobuje stláčanie ciev a prerušenie účinného krvného prietoku. Cievna sieť je preto slabo organizovaná a v nádore sa vytvárajú oblasti so zníženým zásobovaním nádorových buniek živinami a  hromadia sa tam splodiny metabolizmu. Hromadenie týchto splodín v medzibunkových priestoroch vedie k znižovaniu pH, čo môže ovplyvňovať účinok niektorých protinádorových liečiv.

Vzdialenosť od slabo organizovaného cievneho riečišťa je kľúčová aj pre distribúciu liekov do buniek vo všetkých oblastiach nádoru. Zapríčiňuje tiež vznik oblastí s nedostatočným prísunom kyslíka (t.j. hypoxie). Hypoxia v nádorových bunkách spúšťa  množstvo odpovedí, ktorými sa tomuto prostrediu prispôsobujú. Vďaka nim sú schopné prežiť, uniknúť z primárneho nádoru a rozšíriť sa do sekundárnych metastatických miest. Nízka hladina kyslíka v hypoxických nádoroch môže znižovať aj aktivitu liekov, ktorých cytotoxicita je sprostredkovaná voľnými radikálmi.

Nádory sa vyvíjajú v dynamickom a rozmanitom mikroprostredí, ktoré ovplyvňuje účinnosť protinádorovej liečby. Na rozdiel od nádorových buniek sú bunkové populácie v nádorovej stróme geneticky stabilné. Vďaka tomu predstavujú atraktívny terapeutický cieľ s minimálnym rizikom vzniku rezistencie na liečbu alebo opätovného návratu ochorenia. Zacielenie na zložky nádorovej strómy môže v kombinácii so štandardnou liečbou viesť k dosiahnutiu postupného zničenia malígnych buniek.

-------------------------------------------------------------------------------------

Poďakovanie: Táto práca vznikla vďaka podpore v rámci projektu Centrum pre inovačný výskum protinádorových a protivírusových stratégií ITMS 26240220062.